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丙型肝炎流行病学研究进展

作者:樊 盼英 等 日期:2013年04月21日 来源:中华流行病学杂志 浏览:

       丙型肝炎(丙肝)是由丙肝病毒( HCV)引起的,以肝脏损害为主的一组全身性传染病。其急性感染期症状不明显,易慢性化,比例可达 50.0%-85.0%; 10.0%-20.0% HCV感染者在感染 20年后发展为肝硬化,但在某些国家高达 50.0% 1.0%-3.0%的人在感染 30年后发展为肝癌。丙肝已成为欧美和日本等国家终末期肝病的重要原因,约 5.0%-7.0%的患者最终死于肝硬化或肝癌。

        目前,丙肝疫情事件时有发生。在 2012年元旦前后,出现了两起丙肝疫情事件,引起较大的社会影响和争议。急性期丙肝治愈率高达 85.0%,但治疗费用高;丙肝复发率高,特别是慢性患者的更高,给患者、家庭和社会带来沉重的经济负担。

      1.病原流行病学: 1989年美国科学家 Michael等利用分子生物学方法发现和克隆了 HCV,其归于黄病毒科丙肝病毒属,基因组为单股正链 RNA,约由 9600核苷酸组成,分为编码区和非编码区( 5'端和 3'端)。其编码区是一个开放阅读框( ORF),编码约含 3010个氨基酸的前体蛋白,包括结构区和非结构区:结构区编码病毒的核心蛋白( C蛋白)和包膜蛋白( ELE2/NS1),又称为机构蛋白,参与病毒的组装;非结构区包括 NS2-NS5.编码 7种非机构蛋白,在病毒复制和稳定病毒的生物学性状等方面起重要作用。如 NS5B蛋白是 RNA依赖的 RNA聚合酶。为 HCV复制所必需,是抗病毒治疗的重要靶位。

      HCV RNA中以 C区最保守, E基因核苷酸同源性较低,尤其是 E2区变异最大,含 2个高度可变区( HVR1HVR2)。根据变异位点的不同, HCV可分为 11个主要的基因型( 1-11型)及 100多个不同的亚型。 HCV 13型有广泛的分布,其中 1a 1b型最为常见,约占全球丙肝感染的 60.0%,尤其是在北欧、北美、南欧、东欧和日本, 3型主要在东南亚流行; 4型在中东、埃及和中非较多; 5型仅在南非被监测到,其他基因型在亚洲有不同的分布。在中国, HCV 1b 2a型较为常见,其中以 1b型为主,多为 IL28B基因 CC型;某些地区也有 1a2b 3b型报道, 6型主要见于香港、澳门和部分南方边境省份。

      2.丙肝流行病学:人对 HCV普遍易感,根据 WHO的报告,全球有 1.7亿 -2.0亿的 HCV感染者。多数急性丙肝感染者症状不明显,很难确定全球 HCV的新发感染数量,其发病率水平仍然未知。据估计,全球的 HCV感染率为3.0%,大多数欧洲国家报告普通人群中 HCV的流行率在 0.5%-2.0% 1992-1995年全国血清流行病学调查资料显示,我国普通人群 HCV抗体阳性率为 3.2%,略高于全球平均水平; 2006年在河南省开展的一项关于食管癌的筛查结果显示, HCV抗体阳性率是 0.9% 2007年在中国 6个地区开展的病毒性肝炎流行病学调查显示,HCV感染率是 0.58%;柳州市 2004-2009年无偿献血者 HCV抗体阳性率是 0.84%;国家病例报告系统显示,2009年全国共报告丙肝病例 131 849例。

      ( 1)地区分布:丙肝流行性很强,呈全球性分布,但存在明显的地区差异,非洲、亚洲和欧洲南部等国家有较高的流行率,如埃及的流行率高达 20.O%。根据丙肝流行情况可将世界各地划分高、中、低流行区,中国呈中度流行。在我国,各地区 HCV抗体阳性率有一定的差异。根据 2006 31省病毒性肝炎血清流行病学调查检测结果显示, 1-59岁人群抗 -HCV流行率为 0.43%.中部地区人群为 0.54%,略高于东部( 0.27%)和西部地区( 0.40%),北方地区人群抗 -HCV流行率( 0.53%)明显高于南方地区( 0.29%)。城乡人群感染率无明显差异,但在部分地区因风俗习惯(如吉林省农村地区流行注射安纳咖),农村高于城市。

      ( 2)人群分布: HCV感染人群集中在 15岁以上,青壮年高发,感染率随年龄的增加而逐渐上升,即年龄越小,其 HCV抗体阳性率越低。 1992-1995年全国血清流行病学调查显示,丙肝感染率由 1岁组的 2.0% 50-59岁组的 3.9% 2006年也呈现相同的上升趋势:抗 -HCV阳性率为 0.4%.年龄别的抗 -HCV阳性率由 1岁组的0.09% 50-59岁组的 0.83%。在性别分布上,女性感染率略高于男性,但两者无明显差异;种族和宗教信仰亦无差异。

       ( 3)时间分布:随着全球血液安全化管理,经血液途径的新发感染率逐年下降。在美国,自 1990年以来,丙肝新发感染率降低了 80.0%以上。与 1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果比较, 2006 1-59岁人群抗 -HCV阳性率下降了 86.56%,各年龄组人群抗 -HCV流行率均下降了近 2个百分点。柳州市 2004-2009年的抗 -HCV阳性率也呈现明显下降的趋势,从 2004年的 1.19%下降到 2009年的 0.54%。近年的抗 -HCV流行率均低于 1992 -1995年的调查数据,其原因可能与我国贯彻加强采供血的监管,提倡无偿献血和安全注射,开展健康教育和健康促进等综合性防制措施,及使用的抗 -HCV检测试剂特异度提高密切相关。尽管如此,由于我国人口基数大,传染源和传播途径的持续存在,加之近期内还无法提供安全有效的疫苗, HCV感染还将不断增加,应引起广泛关注。丙肝发病无明显的季节性,以散发为主,偶见因医源性传播引起的小型暴发。

       3.丙肝自然史: HCV的潜伏期为 2-26周,多数在 6 9周;初始感染 HCV的第 3个月出现特异性抗体。 HCV感染后可引起宿主不同的反应,从无症状携带到轻重不同、进展不一的肝脏炎症和纤维化。约有 10.0%-20.0%的急性期感染者可出现黄疸,表现出典型的急性感染症状,易被诊断、隔离和上报至疾病监测报告管理系统。但是多数无任何体征和症状,不能及时被发现,隐匿在易感人群中,成为重要的传染源;有调查显示:约20.0%无症状的携带者肝活检呈明显的活动性肝炎或进行性纤维化,对丙肝传播的影响很大。约有20.0%-40.0% HCV感染者有自限性,能清除病毒,特别是 40岁以下人群和女性病毒清除率较高;剩余的将持续携带病毒而成为慢性感染者(携带者或慢性肝炎)。慢性丙肝患者自愈率很低,不经治疗最终自愈的比例为1.0%-3.0%。约 10.0% 20.0% HCV感染者在感染 20年内发展为肝硬化,约 5.0%-7.0%的病例最终死于肝硬化或肝癌。在欧洲南部和日本等国家, 50.0% 75.0%的肝癌与 HCV感染有关。丙肝进程受病毒载量、基因型、宿主的年龄、免疫反应以及混合 HBV HIV感染等因素影响。

       HCV基因型与临床诊断、病程、治疗和预后密切相关。丙肝基因型已作为一个重要的流行病标记,可改变丙肝诊断实验的灵敏度和特异度。不同基因型的丙肝进展不同, 92.0% 1b型感染者发展为慢性病,而其他基因型的比例仅为 33.0%-50.0%。虽然对不同基因型的 HCV致病性不同还存在争议,但是有证据表明, 1b型有更高的病毒载量,严重的肝脏病变和凶猛的病程进展,也与肝癌的发生有关。基因型影响丙肝的疗效, 1b 1a型对干扰素的反应不如 2 3型好, 1 4型患者对干扰素和利巴韦林联合治疗的各种应答反应较差;在干扰素治疗6个月后, 60.0%-70.0%的患者产生完全的生物学效应,而 l型的比例仅有 10.0%-15.0%,延长 1年可提高应答率;此外,这种差异还体现在治疗的持续性病毒学应答和肝脏的组织学特征上。

       4.传播途径:丙肝的主要传播途径是血液传播,如输血或血制品、静脉吸毒、医源性感染和职业暴露等方面。

在未开展无偿献血和血样品 HCV筛查前,输血或血制品是传播丙肝的主要途径,欧美国家肝移植和“血友病”患者的 HCV感染率很高。目前,在西方发达国家,基本上已不存在因输血或血制品而感染 HCV,静脉吸毒和共用针具成为最主要的感染途径,有研究认为 HCV流行率的差异与人群中 IDUs的比例相关,尽管已采取了很多降低传播风险的措施,但是静脉注射吸毒者( IDUs)的感染率仍然很高。近年来,东欧和中亚的 IDUs等高危人群 HCV感染率持续升高。而且吸毒者的丙肝复发率较高。另外,鼻吸可卡因也与 HCV感染有关。

       在发展中国家,除静脉吸毒外,污染的医疗注射、非医疗注射、血液透析等其他注射用药暴露是感染 HCV的主要因素。如埃及,在控制血吸虫病疫情时,因重复使用注射器,造成丙肝大流行,成为全球丙肝的高流行区。法国的多中心前瞻性队列研究结果显示, 18.0%的急性丙肝感染是由医源性感染引起的;在意大利和德国,该比例分别为 25.0% 15.0%。用分子生物学方法或小范围暴发调查很难找到医源性感染的证据。但是,医疗服务中的很多常规操作是可疑的,常常不遵守卫生学的标准进行。如果严格执行操作标准,就能减少血液透析中心 HCV的暴发。

       职业暴露也是值得关注的传播途径。虽然意外的针刺损伤,感染 HCV的概率很低,为 0.3%-2.8%,但是一些回顾性队列研究发现,因职业暴露感染丙肝的比例为 10.0%-20.0%;法国连续 14年的职业暴露记录中,共报告55例丙肝感染。

       母婴传播也可能发生 HCV感染,约有 5.0%或更少的病例是由此途径引发的感染,剖宫产也未能减少传播的可能性。但是混合 HIV感染的母亲,把 HCV传播给孩子的可能性升高至 14.0%,目前还没有证据证明可通过母乳喂养传播 HCV

       有关性接触途径在 HCV传播中的作用还存在争议。一般认为 HCV经单一性伴异性性接触传播的可能性较低,但是肛交、多性伴、与 IDUs发生无保护性性行为、混合感染其他性传播疾病等因素,会大大增加传播的风险。

       其他传播途径如文身、穿耳洞、漂唇、不洁理发和共用牙刷等都有潜在传播 HCV的可能。此外,约有 10.0%30.0% HCV感染者,始终不能明确其感染来源。

       5.混合 HIV感染:据统计, 2008 3340万的 HIV感染者中,约 500万混合感染丙肝。 HIV HCV有相似的传播途径,因此, HCV混合感染 HIV很常见。据调查, HCV HIV混合感染的比例从 4.O%-99.0%不等,其中“血友病”患者的混合感染率为 85.0% IDUs高达 50.0%-99.0%,但在 HIV阳性的男男同性恋者中, HCV感染率与HIV阴性的同性恋的感染率相近,约为 4.0%-8.0%,这一差异提示,不同的传播模式 .HCV HIV的传播效率不同。因此,不同国家和地区的混合感染率也不同,在欧洲混合感染率为 25.0%,白俄罗斯和乌克兰为 70.0%.澳大利亚和英国为 10.0%-15.0%.美国普通人群为 18.0%-25.0%,撒哈拉以南非洲的混合感染率很低。

       因此,在 HIV/AIDS中筛查 HCV RNA水平,特别是在转氨酶( ALT AST)升高的 HIV/AIDS者中,比在普通人群中重复筛查 HCV抗体更灵敏。需要注意的是 .HCV抗体阴性不能完全排除感染 HCV的可能性,因为 6.0%HIV阳性者可能出现 HCV假阴性,尤其是免疫系统严重缺陷的艾滋病病例。混合感染 HIV会加快丙肝的进程和结局,肝硬化的风险增加 2倍。丙肝治疗能降低抗病毒治疗的肝毒性,改善治疗的耐药性,因此,要积极治疗混合感染者。

       总之,丙肝感染现状要求警惕丙肝的持续传播。在目前,无安全有效的疫苗和暴露后预防的情况下,普及丙肝防治知识、积极预防和有效管理是减少 HCV传播的有效手段。在公共卫生服务中,继续加强安全血液供应和注射行为,杜绝共用针具注射毒品,减少性伴,积极治疗其他性传播疾病,提倡安全性行为都将有效的避免HCV感染和传播。制定统一的 HCV检测标准,提高 HCV检测技术的灵敏度和特异度,扩大丙肝发病机制的基础研究,研发确定 HCV新发感染的技术手段,尽早发现 HCV感染者,及时开展治疗、隔离和管理。

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