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急性播散性脑脊髓炎与接种狂犬病疫苗关系的国内文献分析

作者:佚名 日期:2013年04月21日 来源:本站原创 浏览:

急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis ,ADEM )是一种免疫介导的主要在脑、脊髓白质出现的脱髓鞘病变,根据诱因主要分为由感染尤其是病毒感染引起的脑脊髓炎(post infectious encephalomyelitis ,PIE )和接种疫苗后引起的脑脊髓炎(post vaccinal encephalomyelitis ,PVE ),以儿童发病多见。国外有报道狂犬病、白喉- 破伤风- 脊髓灰质炎、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、流行性乙型脑炎、流行性感冒、乙型肝炎等疫苗均可导致PVE ,大部分疫苗所致PVE 发病率为0.1/10 万~0.2/10 万。国内PVE病例多由医疗机构报道,疾病预防控制(疾控)机构及接种单位报道的较少,且多认为与疫苗接种无关。1995-2011 年国内文献报道的PVE 病例以接种狂犬病疫苗为诱因的比例最高,有关报道34 篇,其中仅1篇(2.94% )由疾控机构报道,而对临床报告病例,相关疾控机构预防接种异常反应监测文献未见报道;接种狂犬病疫苗所致其他严重异常反应相关文献38 篇,由疾控机构报道占84.21% ,显示疾控机构较少注意ADEM病例与接种狂犬病疫苗关系。本研究旨在分析医疗机构报道接种狂犬病疫苗后发生的ADEM 病例是否与接种疫苗关联,并对疾控机构是否应对临床报道的PVE 问题引起关注进行探讨。

一、资料与方法

1. 资料来源:以关键词“急性播散性脑脊髓炎/ 脑炎/ 脊髓炎”在中国期刊全文数据库、国家科技图书馆文献中心数据库中对1995-2011 年国内文献进行检索,共检索到140 篇,符合分析条件99 篇。以“狂犬病暴露”、“动物/狗致伤”等关键词,检索有关文献79 篇,采用能进行数据处理文献70 篇。从观察地区人口普查资料中获取人口信息。

2. 入选病例及有关定义:排除未对病例进行诱因分析和由疾控中心报道的文献。最终人选文献99 篇,共报告ADEM 1368 例。发病前1 个月内曾接种狂犬病疫苗者定为疫苗相关病例,共62 例,死亡4 例,死亡病例没有狂犬病典型表现。报告病例均为县级以上医院,分布在25 个省(自治区、直辖市)的57 个地级及以上城市和另外15 个县。本文将这些医院服务覆盖范围称“观察地区”;为比较狂犬病暴露情况,将观察地区之外称“非观察地区”。

3. 分析方法及数据处理:采取历史性队列研究方法,比较观察地区接种狂犬病疫苗人群与无接种人群ADEM 发病率,以相对危险度(RR )、归因危险度百分比(AR% )评价接种狂犬病疫苗与ADEM 关联程度,分析发病风险与接种疫苗针次数的剂量反应效应。接种狂犬病疫苗人群不同针次则观察时间不同,全程接种5 针次,接种时间分别是暴露后的0 、3 、7 、14 和28 d ,观察期为接种最后1 针次疫苗后1 个月,接种疫苗人数按2004年全国疫苗使用量1100 万人份,以人口权重(占全国人口20.28% )计算观察地区当年使用狂犬病疫苗223.08万人份,以此推算1995-2010 年共使用3569.28 万人份,根据文献报道针次依从度计算各针次接种人数,乘以各针次观察时间计算该人群观察人年;未接种疫苗人群为常住人口数减接种疫苗人数,人年计算采用近似法,观察期16 年(忽略观察期间因出生、迁入、死亡、迁出人数),以观察期平均人口数(2004 年人口数)× 观察期,计算该队列入年。人时发病率(100 万人年)= (观察期内发病数/ 所有研究对象观察人年总和)×100万。以全国人口普查资料进行标化后比较两队列人群发病率,用Excel 2003 及SPSS 11.5 软件进行统计分析。

二、结果

1. 病例诱因分析:对文献报道的1368 例ADEM 病例发病前1 个月内发生的可能致病因素进行分析,其中感染724 例、接种疫苗266 例,两者共占72.37% ,与国外报道一致。此外,服驱虫药、蜂蜇虫咬、手术、输血、分娩等占8.56% ,无明显诱因占19.08% 。其中涉及疫苗18 种,前5 位的疫苗分别是狂犬病疫苗(22.96%)、流行性乙型脑炎疫苗(17.04% )、麻疹疫苗(11.85% )、乙型肝炎疫苗(8.52% )、流行性脑脊髓膜炎疫苗(8.15% ),其他疫苗所占比例均<5% 。

2. 狂犬病暴露及疫苗免疫情况:有70 篇文献报道18 个省(直辖市、自治区)部分地区狂犬病暴露监测情况。其中报道观察地区12 篇,监测人数占该地区入口数23.19% ;非观察地区58 篇,监测人口占非观察区人口28.36% ,结果有一定代表性(表1 、2 )。

3. 接种狂犬病疫苗与ADEM 关联程度:

1 )接种狂犬病疫苗与未接种人群ADEM 发病率比较:接种狂犬病疫苗人群标化发病率9.41/100 万,未接种人群标化发病率0.29/100 万,差异有统计学意义(u=428.35 ,P <0.01 )。接种疫苗人群与未接种人群发生ADEM 的年龄调整RR 值为31.05 (95%CI :26.33 ~36.62 ),AR% 为95.86% ,即62 例接种狂犬病疫苗的ADEM 病例95.86% 为预防接种异常反应。经年龄分层分析,接种狂犬病疫苗后成人发生ADEM 的RR 值高于儿童(χ2 M-H=1691.63 ,P=0.000 ),即成人接种狂犬病疫苗后更容易诱发ADEM (表3 )。

2 )ADEM 发病风险与接种狂犬病疫苗剂次关系:仅获得22 名病例接种狂犬病疫苗针次的信息,分别是12 针次各1 例,3 针次2 例,4 针次12 例,5 针次6 例,均匀度检验显示各针次病例分布不均匀(P=0.000),高针次病例多于低针次。从接种各针次人群ADEM 发病率可见,随着针次递增ADEM 人年发病率也上升(趋势检验χ2=11.50 ,P <0.01 );与首针次比较RR 值也随针次相应升高,存在明显剂量反应关系,且第4针次RR 值升高明显(表4 )。

 观察地区与非观察地区人群狂犬病疫苗接种情况

 观察地区1995-2010 年接种狂犬病疫苗人群观察人年

注:括号外数据为接种该针次人数,括号内数据为构成比(% )

 3 1995-2010 年接种与未接种狂犬病疫苗队列ADEM 发病率比较

注:括号外数据为观察人年内的病例数,括号内数据为百万人年发病率;a 为调整相对危险度

 接种狂犬病疫苗针次与ADEM 发病趋势分析

注:括号外数据为观察人年内的病例数,括号内数据为百万人年发病率

三、讨论

本研究结果显示,接种狂犬病疫苗与ADEM 发病存在高度关联。但因为是文献分析,数据精确度较低,尚需评估这些因素对分析结果的影响。低估接种狂犬病疫苗人数会导致该队列ADEM 发病率虚高,直接影响结论。本研究以人口权重推算的前提条件是全国暴露率基本相同,或至少观察地区不比其他地区高。表1 显示观察地区狂犬病暴露率并不高于其他地区,表明用全国使用疫苗量按人口权重估算观察地区接种人数的方法是适用的,不存在低估情况。从疾控部门对3.45 亿人口狂犬病暴露率监测显示平均为446.61/10 万;广东省狂犬病发病率是全国较高地区之一,在2005-2007 年全省所有接种门诊监测数据汇总显示平均暴露率为473/10 万。本研究以中国药品生物制品检定所报告的疫苗用量反推全国平均暴露率为880.00/10 万,观察地区为846.16/10 万,远比疾控部门监测结果高。估计除极少数暴露前免疫外,部分疫苗在流通过程、库存、甚至报废等均计算为接种人数,因此,高估狂犬病疫苗接种人数的可能性大。因此,与接种狂犬病疫苗相关的ADEM 实际发病率可能会更高。

2000 年以来国外文献报道由狂犬病等8 种疫苗所致ADEM 病例,有研究认为ADEM 主要是因感染或接种疫苗后触发了细胞免疫介导的自身免疫损害疾病,病理机制主要是TNF-α ,其次IL-1β 等炎症因子破坏髓鞘及诱导髓鞘前体细胞少突胶质细胞凋亡。从免疫机制上提示接种疫苗可能导致发生ADEM 。

2005-2009 年国家疾控中心报告全国疑似预防接种异常反应监测结果,仅2009 年发生2 例ADEM 病例,但未提及相关疫苗。研究显示62 例接种狂犬病疫苗后发生的ADEM 病例与接种疫苗有关,其中22 例在2005-2009年发病,此外,广西区贵港市疾控中心报道2009 年发生2 例接种狂犬病疫苗导致ADEM 。由此可见,疾控监测系统未把临床报道的接种狂犬病疫苗相关的ADEM 病例作为疫苗异常反应报告。

狂犬病疫苗所致ADEM ,除病死率、致残率较高外,其危害性还表现在容易与不典型狂犬病混淆。国外有学者认为不典型狂犬病(以麻痹表现为主)与疫苗引致ADEM 临床表现相似,应注意鉴别。并提出两者脑部核磁共振成像(MRI )特点有不同之处,可利用MRI 鉴别。有报道1 例犬伤患者接种狂犬病疫苗后,出现神经系统症状,MRI 显示脑脊髓炎,在未确定是狂犬病毒感染还是接种疫苗所致时,按PVE 进行积极治疗,结果痊愈。另有报道1 例犬伤者接种第4 针疫苗后出现发热,伴有感觉改变,继而昏迷,没有狂犬病恐水及行为改变等特有表现,第10 天时脑脊液狂犬病抗原及其复合物呈强阳性,双份血清及脑脊液检测到对标准病毒株中和抗体才排除PVE ,确诊狂犬病,提示对不典型狂犬病诊断要慎重,避免误诊而延误对PVE 治疗。

从本文分析可见,ADEM 主要发生在接种狂犬病疫苗第4 针次以后,推广WHO 推荐的Zagreb 免疫方案2-1-1三针次免疫程序,可降低狂犬病疫苗所致ADEM 发生率。此外,从目前报道的病例看,对已出现ADEM 前驱症状仍继续接种后续针次狂犬病疫苗可能导致病情加重。因此,重视疫苗接种与ADEM 关系,可减少ADEM 发病或损害程度。此外,作为疫苗疑似不良反应监测,建议把医疗机构也纳入报告终端,以提高敏感度。

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