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应重视脑脊液检查在阿尔茨海默病诊断中的作用

作者:佚名 日期:2013年04月21日 来源:本站原创 浏览:

中、晚期阿尔茨海默病Alzheimer's disease ,AD )的治疗效果不佳,研究的注意力已转向其早期诊断和早期干预。长期以来,AD 的诊断应用1984 年美国神经病学、语言障碍和卒中- 老年性痴呆和相关疾病学会(National Institute ofNeurological and Communicative Disorders and Stroke and theAlzheimer's Disease and Related Disorders Association ,NINCDS-ADRDA )标准。但由于缺乏诊断性标志物,导致其特异度较低,区别AD 和健康老人的特异度为69% ,区别AD 和其他痴呆类型的特异度只有23% 。因此,2007 年Dubois等提出了修订的AD 诊断标准。新标准打破了既往AD 排除性诊断模式(符合痴呆的标准,符合AD 发生和发展的特点,并能排除痴呆由其他原因导致),直接以AD 的临床特征和生物标志物为诊断条件,强调了生物标志物对诊断的作用,以期提高诊断的早期和准确性。2010 年Dubois 等在Lancet 上提出修订AD 的新定义,明确AD 是一临床生物统一体,再次强调生物标志物在AD 中的作用。我国贾建平主编的《中国痴呆与认知障碍诊治指南》根据国际趋势也积极提倡脑脊液检查。虽然目前生物标志物在临床诊断、治疗中的应用已经成为一种趋势,但脑脊液检查在AD 诊断中的作用尚未被医师和患者广泛接受和认可。我们就脑脊液在AD 诊断中的作用做一讨论和评述。

一、脑脊液是最早反映 AD 病理生理变化的不可替代标志物

AD 的主要病理特征包括神经细胞外以β- 淀粉样蛋白(β-amyloid protein , )沉积为核心形成的老年斑(senile plaque ,SP )、细胞内以过度磷酸化的tau 蛋白(P-tau )为核心形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles ,NFT )及神经细胞丢失等。AD 的外周生物标志物大致分为两类:①病理生理学标志物:能间接反映AD 的特征性病理变化,包括脑脊液-Aβ42 、脑脊液-tau 蛋白和 11 碳标记的匹兹堡化合物B正电子发射计算机断层显像( 11C-PiB-PET );②形态学标志物:主要反映AD 患者的脑形态、结构变化和继发的代谢灌注变化,包括MRI 和 18 - 氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像( 18F-FDG-PET )。病理生理学标志物与体内的神经病理损害密切相关,而且要早于形态学改变,因此病理生理学标志物适用于AD 全过程的诊断,尤其适用于AD 的早期诊断。尽管MRI 和PET 等影像学改变在AD 的诊断中有着重要的意义,但脑脊液检查简便易行,且能直接反映脑内Ap 和tau 蛋白的变化,还有助于与其他疾病进行鉴别,故脑脊液在AD诊断中具有不可替代的作用。

二、脑脊液检查对 AD 具有重要的诊断、鉴别诊断和预测作用

较多研究已经证实,脑脊液中42 、总tau 蛋白(T-tau )和P-tau 等是AD 诊断的重要生物标志物,其检测有助于AD 与肿瘤、脑炎等相鉴别,并在一定程度上有助于鉴别AD 与其他类型痴呆,也是预测轻度认知功能障碍(mild cognitiveimpairment ,MCI )向AD 转化的重要生物标志物。

1.AD 的诊断:AD 患者脑组织中以42 为核心的细胞外SP 过度沉积导致脑脊液中42 水平降低,细胞内tau蛋白过度磷酸化导致NFT 、脑脊液中T-tau 和P-tau 含量显著增加。1995 年Motter 等研究报道AD 患者脑脊液中42 水平比健康对照组明显降低,同年,Tato 等报道AD 患者脑脊液中tau 水平比健康对照组明显升高,此后Galasko 等和Hulstaert 等提出联合检测脑脊液的42 tau 水平更有助于诊断AD ,并能从健康老年人群中早期发现AD 。Sunderland 等研究发现,当脑脊液42 水平临界值在444 pg/ml 及tau 临界值在195 pg/ml 时诊断AD 的敏感度和特异度分别是92% 和89% ,并通过Meta 分析证实AD 患者脑脊液42 水平降低及tau 水平升高。Shaw 等认为42 是诊断AD 最敏感的生物标志物,敏感度和特异度分别是96.4% 和76.9% ,总准确性87% ,阳性预测值81.8% ,阴性预测值95.2% 。但是也有一小部分研究表明AD 患者脑脊液42 水平无变化甚至升高,可能与不同的试验方法、样本量及患者入选标准等有关。

2.AD 的鉴别诊断:关于脑脊液42 水平在AD 鉴别诊断中的作用研究结果并不一致,但许多研究报道认为脑脊液tau 水平在其他类型痴呆水平比AD 降低。脑脊液中T-tau 水平升高,反映中枢神经系统神经元变性或轴突损伤,P-tau 水平升高间接反映脑实质内NFT 的形成。P-tau 有P-tau181 、P-tau 231 、P-tau 199 三种不同磷酸化位点。免疫学研究指出tau 蛋白在苏氨酸231 磷酸化对于AD 是特异的,并在疾病发展早期即可出现,甚至早于微管的形成。因此,P-tau231 在当前被普遍认为是AD 诊断的一个特异性脑脊液生物学标志。2003Buerger 等研究比较AD 和老年抑郁患者,发现脑脊液P-tau 231 水平在AD 组比抑郁症组明显升高。Hampel等报道P-tau 231 鉴别AD 和额颞叶痴呆(frontotemporal dementia ,FTD )的敏感度和特异度分别是88%92% 。2002 年Buerger 等比较检测脑脊液P-tau231 和T-tau ,P-tau 231 鉴别AD 与其他类型痴呆的敏感度和特异度分别是90.2% 和80.0% ,与T-tau 相比提高了诊断的准确性(P <0.001 ),尤其是鉴别AD 与FTD,敏感度和特异度分别是90.2% 和92.3% 。但是克雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease ,CJD )患者脑脊液T-tau含量常明显高于AD ,敏感度和特异度分别为93% 和90%-100% ,脑脊液T-tau 极度升高多提示CJD 的可能性。

Davidsson 等报道15 例AD 、15 例FTD 、12 例对照组脑脊液的有关蛋白质检测,包括前载脂蛋白、载脂蛋白E 、b-2 巨球蛋白、视黄醇一结合蛋白、tranthyretin (TTR )、泛素(ubiquitin ),发现AD 患者脑脊液中上述蛋白质与FTD 及对照组比较有改变。最重要的是载脂蛋白的改变,而在FTD 中则无类似发现。与AD 及健康对照组比较,Gramne 样神经内分泌前体(proSAAS )、源自色素上皮细胞因子(PEDF )在FTD 脑脊液中有明显改变,而在AD 脑脊液中未受影响。测定上述蛋白亦有助于鉴别AD 与FTD 。

3.AD 的预测:AD 临床症状发生前几年甚至10 多年就已有脑部病理生理改变,而脑脊液直接与中枢神经系统(central nervous system ,CNS )的细胞外空间相连,检测脑脊液中Ap 和tau 蛋白能较客观反映AD 脑的早期生物学变化。升高的脑脊液T-tau 可预示MCI 患者中潜在的神经轴索损伤和神经元变性。Hampel 等报道脑脊液42 预测MCI 向AD 转化的敏感度是59% ,特异度100% ,T-tau 预测MCI 向AD 转化的敏感度是83% ,特异度90% 。Herukka 等研究发现脑脊液T-tau 和P-tau 预测MCI 转化为AD 的敏感度高,而42 预测转化的特异度高,认为联合分析42 tau 水平是预测MCI 向AD 转化的最好方法。2006 年Hansson 等对MCI 患者随访4-6 年,发现联合分析基线水平的42 T-tau 水平预测MCI 转化为早期AD 的敏感度和特异度分别是95%83% ,危险比是17.7 ,联合分析T-tau 和42/P-tau 比值可得到相似结果。另外,脑脊液中P-tau 231 亦可以作为检测MCI 向AD 转化及认知功能下降的预示性指标。在一项长期研究中,与健康对照相比,77 例MCI 患者的脑脊液P-tau 231 升高,升高的脑脊液P-tau 231 水平与认知功能下降明显相关,预示了AD 的发生。Ewers 等研究报道P-tau 231 能有效预测MCI 向AD 转化,敏感度在66.7%-100% ,特异度在66.7%-77.8%2009 年Brys 等对MCI 患者随访2 年,MCI 转化为AD 组患者基线水平的P-tau 231 预测转化最准确(80%)。Mattsson 等对欧洲12 个研究中心750 例认知功能障碍患者的前瞻队列研究随访2 年,发现联合检测42/P-tau 比值和T-tau 预测早期AD 的敏感度83% ,特异度72% ,阳性预测值62% ,阴性预测值88% 。

许多研究已证实检测脑脊液42 tau 水平在AD 诊断、鉴别诊断及预测转化中的作用,但研究结果并不完全一致. 考虑原因主要是样本量大小不一致,样本的收集方法、准备和分析在各实验室变化很大,缺乏对变量如年龄. 性别、种族及载脂蛋白E 基因型的调整,且实验方法也有差异,这些均影响实验结果。因此,我们应采取标准化方案用于临床评估、样本分析及统计评价。

4. 常规项目检测:包括脑脊液压力、细胞计数、糖定量、蛋白定量、蛋白电泳检查和病原学检查等,对排除中枢神经系统炎症、脱髓鞘疾病、感染性疾病和血管炎性疾病等所致的非AD 性痴呆有一定的意义。

三、今后的工作

重视脑脊液检测的研究对于防治AD 具有十分重要的意义。脑脊液检测的研究工作虽然在世界上已经成为常规,但在我国尚未全面展开。既往许多研究已得出脑脊液检查(尤其是 和Tau )在AD 诊断和鉴别诊断以及预测MCI 向AD 转化有肯定价值的结果。2011 年国际阿尔茨海默病指南提出脑脊液检查应作为AD 和MCI 诊断的常规检查,因此,我国也应该重视并提倡诊断AD 时进行脑脊液检查。但目前国内多数同行尚未对其在AD 诊断中的作用形成足够认识,因此需要我们做更多推广工作。主要原因是多数医师尚未认识到脑脊液生物标志物检查在AD 早期诊断、鉴别诊断及转归中的重要作用,只是考虑到腰椎穿刺为有创检查。临床实践中脑炎、肿瘤等患者对腰椎穿刺已是普遍接受的常规检查,主要考虑到它对诊断的重要意义。对AD 患者来说,多项研究已经证实了脑脊液检查不仅有诊断意义,还对MCI 转归有着不可替代的预测意义。我们应该按照国际普遍接受的观点,对有主观记忆功能障碍并经客观评价有认知损害的老年人(尤其是有AD 家族史),进行脑脊液常规检查和42 T-tau 、P-tau 等检测,以便及早发现、诊断和治疗AD 。

上一篇文章:急性播散性脑脊髓炎与接种狂犬病疫苗关系的国内文献分析
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